Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Ganirelix acetate cGMP производство|GnRH антагонист API|Наука-пептид

Ganirelix API CAS 129311-55-3- GnRH антагонист за стимулиране на яйчниците с контролирана асистирана репродукция. Science-Peptide осигурява Ganirelix Acetate в съответствие със стандарта cGMP, със зрял процес, ясни профили на примеси, поддръжка за декларации за Китай, САЩ и Европа и може да упълномощи DMF. Добре дошли да се свържете с нас.

Ganirelix се използва все повече в областта на асистираната репродукция. Пациентите, подложени на IVF, трябва да контролират овариалната стимулация, за да предотвратят преждевременното изпразване на фоликулите. Ganirelix е „прецизен превключвател“ - бързо-действащ, без „ефект на пламване“ - и е в същия клас като цетрореликс, друг GnRH антагонист. Цетрореликс, друг антагонист на GnRH.

 

Той е структуриран като декапептид с няколко неестествени аминокиселини в последователността: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (с високо съдържание на аргинин). Тези модификации му придават висок афинитет към GnRH рецептора, умерен полуживот и може да се инжектира подкожно веднъж дневно. Дозираната форма обикновено е предварително напълнена писалка за инжектиране, която пациентът може да приложи у дома.

 

Science-Peptide работи върху API за пептиди повече от 20 години, а ние работим върху Ganirelix от доста години. Трудностите при синтеза на този пептид се крият във въвеждането на множество D-тип аминокиселини и L-Har, както и отделянето на примесите по време на пречистването. В момента имаме стабилни доставки на Ganirelix Acetate API от грам до килограм, FDA DMF е подаден и подкрепяме Китай, САЩ и Европа да декларират. В спектъра на примесите има зрели контролни схеми за диференциална изомерия (D/L обмен), липсващи пептиди и окислени примеси.

Ganirelix цикличен декапептид ли е? Всъщност това е линеен декапептид без дисулфидни връзки, със специална структура: първите няколко са аминокиселини тип D-, а двете странични вериги на лизин в средата носят различни ацилиращи групи (адамантанкарбонил и изоникотиноил).

Основни клинични приложения:

• Контролирана овариална стимулация (COS): Използва се в IVF цикли за потискане на ранните пикове на LH и предотвратяване на ранна фоликуларна овулация. Започнете на 5-ия или 6-ия ден от цикъла на стимулация, докато се задейства овулацията.
• Комбинация с FSH: В режима на овулация Ganirelix антагонизира ендогенния GnRH, позволявайки по-контролиран FSH ефект.
• Не е за дългосрочно-лечение: кратък-полуразпад, подходящ само за краткосрочна-употреба.
• От гледна точка на API, профилът на примесите на Ganirelix е доста специален: поради множеството D-тип аминокиселини, диференциалната изомерия (напр. D-тип, променящ се обратно към L-тип) е ключовият примес; в допълнение, двете места за ацилиране на странична{5}}верига, ако ацилирането е непълно или неправилно ацилирано, ще се генерират серия от свързани примеси. Положихме много усилия в тези области.

1. Процесът е зрял, с D-аминокиселини и диацилиране в основата
Трудностите при синтеза на Ganirelix се крият във факта, че множество D-тип аминокиселини не се свързват толкова ефективно, колкото L-типове, и двете странични вериги на лизин трябва да бъдат прикрепени към различни ацилиращи групи (адамантанкарбоксилова киселина и изоникотинова киселина), съответно. Използвахме следната стратегия:

• Синтез в твърда{0}}фаза: Fmoc стратегия, D-тип аминокиселинно свързване за продължителни периоди от време, двойно свързване, ако е необходимо.
• Ортогонална защита: Двата лизина бяха депротектирани с различни защитни групи (напр. Mtt и Dde) и двете ацилни групи бяха свързани последователно след депротекция, за да се избегне кръстосана -реакция.
• Пречистване: Беше извършена много{0}}етапна препаративна HPLC за чисто отделяне на диференциални изомери, липсващи пептиди и моноацилирани продукти (само една ацилова група беше прикрепена).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5%, а диференциалната изомеризация беше<0.10% in several successive batches.

2. Контрол на качеството, с акцент върху диференциалните изомери и моноацилирани примеси
Всяка партида се освобождава за тестване съгласно cGMP, покривайки изискванията на USP/EP, като обръщаме специално внимание на:

• Чистота: HPLC По-голяма или равна на 99,0%, действителна партида 99,2%-99,5%.
• Диференциална изомерия: D-тип аминокиселини могат да рацемизират до L-тип. Разделихме ги на собствена хирална колона с контрола на<0.10%.
• Моноацилирани примеси: междинни продукти със свързан само адамантанкарбонил или само изоникотиноил. Контролиран до<0.15%.
• Липсващи пептиди: общи липсващи места с контроли, общо липсващи пептиди<0.5%.
• Окисляващи примеси: тирозин, триптофан последователно? Няма триптофан в Ganirelix, но тирозинът може да се окисли, контрол<0.10%.
• Ендотоксин:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Стабилността се извършва както дългосрочно, така и ускорено, като се поддържа период на повторно тестване от 24-36 месеца. Методите са валидирани.

3. Напълно документирано и подадено в DMF

• Информацията за докладване може да се използва директно: доклад за развитието на процеса (включително ключови параметри на стъпката на диацилиране), програма и доклад за валидиране на процеса, валидиране на аналитичен метод, данни за стабилност, профилиране на примеси (диференциални изомери, моноацилирани примеси и т.н.), структурно потвърждение (ЯМР, MS, IR) и записи за партидно производство. Сътрудничете с-одити на място.

DMF е подаден в FDA на САЩ и може да бъде разрешен за употреба в Китай, САЩ и Европа.

4. Верига за доставки, складиране на специални материали

• Ganirelix използва редица специализирани аминокиселини: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, както и два реагента за ацилиране. Има малко доставчици на тези материали, така че ние направихме предпазни запаси предварително и ги закупихме от два източника.

• Производствена база 10 акра, cGMP стандарти, FDA/EMA/NMPA съответствие, ISO 9001:2015.
• Инсталация за синтез: автоматизиран синтез на твърда фаза, капацитет 100 кг
• Семинар за пречистване: множество комплекти препаративна HPLC
• Цех за-сушене чрез замразяване: 30 квадратни метра +, промишлена машина за-сушене чрез замразяване
• Чиста зона: ISO клас 7/8
• QC лаборатория: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, хирални колони
• Система за качество: Контрол на промените, Управление на отклоненията, CAPA, Одит на доставчика, Годишен преглед на качеството. Сътрудничи с FDA, EMA, NMPA на-одити на място.

Местна фармацевтична компания, оценка на консистенцията на инжекция Ganirelix: използваните преди това суровини имаха големи колебания в диференциалната изомеризация. Предоставихме три партиди за валидиране и диференциалната изомеризация беше стабилизирана на по-малко от 0,06%, а също така предоставихме контрола и потвърждението на структурата. Те преминаха успешно оценката и сега купуват стабилно всеки месец.

Европейска генерична фармацевтична компания: има нужда от Ganirelix API за подаване на ANDA. Упълномощихме DMF и сътрудничихме на одита на EMA. Одиторът се съсредоточи върху контрола на моноацилирани примеси - ние представихме стратегия за ортогонална защита и данни за валидиране на отстраняването при пречистване. Одитът беше преминат и API беше ексклузивно доставен от нас.

Американска фармацевтична компания: разработва предварително напълнена писалка за инжектиране Ganirelix, нуждае се от API с висока чистота и нисък ендотоксин. Доставихме четири последователни партиди с чистота 99,3% -99,5% и ендотоксин<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix е ключово лекарство в асистираната репродукция, със сложна структура и високи изисквания за контрол на примесите. Имаме натрупан дългогодишен опит в този вид, стабилен процес и пълна документация. Ако разработвате препарати Ganirelix и се нуждаете от API, моля не се колебайте да се свържете с нас.